Ursache

A1-AT ist das Schutzprotein für die Lunge. Ein Gendefekt kann bewirken, dass zu wenig A1-AT zur Verfügung steht und die Lunge deshalb nicht ausreichend vor den Angriffen eines körpereigenen Enzyms geschützt wird. 

Auslöser der Erkrankung ist ein angeborener Gendefekt. Das sogenannte SERPINA1-Gen ist bei A1-AT-Mangel-Patienten verändert. Das bedeutet, dass das Schutzprotein A1-AT in der Leber nicht in ausreichender Menge oder gar nicht gebildet wird oder fehlerhaft ist. A1-AT gelangt normalerweise über das Blut zur Lunge, wo es eine Schlüsselrolle für den Schutz des Lungengewebes spielt. Bei gesunden Menschen ist A1-AT der bedeutendste „Gegenspieler“ (Inhibitor) der sogenannten Neutrophilen-Elastase. Dieses Enzym wird von einer Unterart der weißen Blutkörperchen gebildet, um schädliche Bakterien in der Lunge zu bekämpfen. Wenn bei einem A1-AT-Mangel jedoch die Neutrophilen-Elastase im Überschuss vorliegt, greift das Enzym auch die Lungenbläschen an, bis schließlich ein Lungenemphysem entstehen kann.

Wie sich ein ausgeprägter Mangel von Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge auswirkt, zeigt die linke Seite der Grafik: Die Neutrophilen-Elastase (gelb) kann die Wände der Lungenbläschen zerstören. Anders in der rechten Hälfte: Ist A1-AT (blau) ausreichend in der Lunge vorhanden, bindet dieses Schutzprotein an die Neutrophilen-Elastase, hemmt deren Funktion und schützt so die Lungenbläschen vor Angriffen.

Schädigung der Leber
Bei der selten vorkommenden Schädigung der Leber liegt ein anderer Mechanismus zugrunde als bei der Lungenschädigung. Hier reichern sich fehlgebildete A1-AT-Proteine in den Leberzellen an, anstatt in den Blutkreislauf abgegeben zu werden. Das passiert, weil sich die fehlerhaften A1-AT-Proteine fälschlicherweise zu Ketten zusammenschließen (Polymerisation) und so die Leberzellen nicht mehr verlassen können Die Leberzellen werden dadurch geschädigt und es kann sich eine leichte Hepatitis oder eine „Schrumpfleber“ (Leberzirrhose) entwickeln, die bis zum Leberversagen führen kann.
Vererbung von A1-AT-Mangel

Die Erbinformationen gibt es bei jedem Menschen in doppelter Ausführung – jedes Gen liegt also in zwei Kopien (Allelen) vor, eines von der Mutter und eines vom Vater. Ist nur eine Genvariante schadhaft verändert, muss das nicht unbedingt zu schweren Erkrankungsformen führen, da die gesunde Variante den Defekt der anderen möglicherweise kompensieren kann. Bei SERPINA1 (auch als Pi-Gen bezeichnet) gibt es im Wesentlichen fünf verschiedene Veränderungen, die je nach Kombination ein größeres oder geringeres Risiko für die Entwicklung einer Lungenschädigung bedeuten. Menschen ohne Gendefekt tragen die Kombination PiMM. Bei den meisten Menschen mit einem schweren Mangel liegt dagegen die sogenannte PiZZ-Kombination vor. Das Risiko, dass sich Symptome bis hin zu einem Lungenemphysem entwickeln, ist für Träger der seltenen Kombination PiNullNull ebenfalls hoch, während es für PiSZ und PiSS in den meisten Fällen geringer ist. Ein eher minimales Risiko bedeutet die Kombination PiMZ.