Geno- und Phänotypen
AATM ist bedingt durch eine Mutation im SERPINA1-Gen (Serin-Protease-Inhibitor-A1-Gen). Abhängig vom Genotyp können AAT-Serumspiegel und Emphysem-Risiko unterschiedlich hoch sein.
Das AAT-Molekül wird von dem auf Chromosom 14 gelegenen SERPINA1-Gen kodiert. Von diesem Genlocus sind über 500 Allele bekannt, viele davon jedoch noch nicht bestätigt.[1]
Zu den häufigsten AATM-Allelen gehören PiZ und PiS (Pi = Proteasen-Inhibitor), wobei PiZZ der häufigste pathologische Genotyp ist und das höchste Risiko einer klinischen Manifestation aufweist.[2]
Bereits wenn eines der beiden Allele mutiert ist, kann der Betroffene unter einem mäßigen Mangel an AAT leiden.[3] Kommen weitere Risikofaktoren hinzu (insbesondere Rauchen), kann sich das Lungenemphysem-Risiko erhöhen. In Abwesenheit zusätzlicher Risikofaktoren zeigen sich bei Personen mit nur einem mutierten Allel im Allgemeinen keine klinischen Manifestationen, ihre AAT-Spiegel liegen im niedrig-normalen Bereich.[2,4]
![Die Abbildung zeigt eine übliche Kombination verschiedener Methoden zur umfassenden Diagnostik des AATM.[4]](/documents/1447055/1494677/Labordiagnose_Quantitative+Analyse+von+AAT.png/0706bb3c-0d92-4043-ba8e-e736dd52355a?t=1700134929000&width=1920)
Die Abbildung zeigt eine übliche Kombination verschiedener Methoden zur umfassenden Diagnostik des AATM.[4]
AAT-Nomenklatur
Die Antitrypsin-Nomenklatur verwendet Buchstaben, mit denen die Migrationsgeschwindigkeiten der verschiedenen AAT-Varianten in der Gelelektrophorese beschrieben werden.[1]
M Allel
Normale, gesunde Variante, hohe Migrationsgeschwindigkeit
S- und Z Allel
Häufigste, defiziente Varianten, niedrigere Migrationsgeschwindigkeit
Null-Allel
Sehr selten, produziert keinerlei mit Routinemethoden nachweisbares AAT und kann nicht phänotypisiert werden
Einfluss der Genvarianten auf den AAT-Spiegel
Mehr als 30 genetische Varianten des SERPINA1-Gens beeinflussen die Höhe des AAT-Serumspiegels oder die Funktion des Moleküls in vivo und führen so zu klinischen Manifestationen.[2]
PiMM
Findet sich bei gesunden Menschen und geht mit normalen AAT-Serumspiegeln einher.[5]
PiMS
Führt zu einem leichten Abfall von AAT (80 % Expression) mit minimalem Risiko für AATM.[5]
PiSS und PiMZ
Weisen ein potenzielles, geringes Risiko für AATM auf.[5]
PiSZ
Hat ein erhöhtes Risiko für AATM und Emphysem mit nur 40 % der normalen AAT-Expression.[5]
PiZZ
Ist der häufigste pathologische Genotyp, der zu einem schweren Mangel an AAT (ca. 15 % der normalen AAT-Expression) mit einem erhöhten Emphysem-Risiko führt. 95 % aller als klinisch relevant identifizierten Fälle weisen den Genotyp PiZZ auf.[2,5]
Null-Variante (Q0)
Es existieren verschiedene Null-Allele, die jedoch alle sehr selten sind. Sie gehen in der Regel mit einem höheren Emphysem-Risiko und sehr schweren Verlaufsformen der Erkrankung einher.[6]
Referenzen
[1] Brebner JA, Stockley RA. Recent advances in α‑1-antitrypsin deficiency-related lung disease. Exp Rev Resp Med. 2013;7:213‑30.
[2] Dickens JA, Lomas DA. Why has it been so difficult to prove the efficacy of alpha-1-antitrypsin replacement therapy? Insights from the study of disease pathogenesis. Drug Des Devel Ther. 2011;5:391‑405.
[3] Ferrarotti I, Thun GA, Zorzetto M, et al. Serum levels and genotype distribution of α1-antitrypsin in the general population. Thorax. 2012;67:669‑74.
[4] Ranes J, Stoller JK. A review of alpha‑1 antitrypsin deficiency. Semin Respir Crit Care Med. 2005;26:154‑66.
[5] Blanco I, Bueno P, Diego I, et al. Alpha‑1 antitrypsin Pi*Z gene frequency and Pi*ZZ genotype numbers worldwide: an update. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:561‑569.
[6] Strnad P, Brantly ML, Bals R. α1-Antitrypsin Deficiency. European Respiratory Society 2019. Monograph, B85.
