Manifestation 

Bei Erwachsenen manifestiert sich AATM primär in der Lunge. Eine dauerhaft erniedrigte AAT-Serumkonzentration unter 50 mg/dl führt im Erwachsenenalter zu fortschreitenden, schweren Lungenschädigungen.[1]

Hepatische Manifestationen treten häufig bereits im Kindesalter auf. Bei Erwachsenen fehlt es noch an Wissen über die Prävalenz von PiZZ-bedingten Lebererkrankungen, jedoch weisen aktuelle Studien darauf hin, dass über 20 % der PiZZ-Träger eine signifikante Leberfibrose entwickeln können.[2] 

Manifestation in der Lunge

Klinisch macht sich der AATM zumeist mit einem Lungenemphysem bemerkbar, und ist demnach einer „gewöhnlichen“ COPD ähnlich.[3]

Beim AATM wird die Erstmanifestation der Erkrankung mit Dyspnoe, Husten und Auswurf allerdings im Gegensatz zu einer „gewöhnlichen“ COPD häufig schon zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr beobachtet. Vor allem bei Rauchern ist die Lungenerkrankung fast immer progredient und es kann zur respiratorischen Insuffizienz kommen.[3]

Aufgrund der ähnlichen Symptomatik von AATM und „gewöhnlicher“ COPD vergehen oft fünf bis sieben Jahre, bis die Patienten eine spezifische Therapie mit AAT erhalten.[4,5,6]

Manifestation in der Leber

In einem Teil der Fälle manifestiert sich der AATM als Leberschädigung, und dies oft bereits im Kindesalter. Insbesondere bei Erkrankten mit homozygotem Z‑mutierten SERPINA1-Gen kommt es in den Hepatozyten zur Polymerisation fehlgebildeter AAT‑Moleküle, die nicht sezerniert werden. Ihre Akkumulation führt zu einer Schädigung der Hepatozyten.[1,7]

Das klinische Bild bei einer Leberbeteiligung reicht von leichter bis chronisch aktiver Hepatitis über Leberfibrose und Leberzirrhose bis hin zu fulminantem Leberversagen.[1,2,8] Auch das Risiko für ein primäres Leberzellkarzinom ist deutlich erhöht. Hingegen ist der häufigere PiSS-Genotyp in der Regel nicht mit relevanten hepatobiliären Komplikationen assoziiert, Betroffene mit PiSZ-Genotyp zeigen einen intermediären Phänotyp.[8]

Im Gegensatz zum Lungenemphysem nimmt die PiZZ-assoziierte Lebererkrankung häufig einen biphasischen Verlauf: In der Jugendzeit haben Kinder nach den ersten kritischen Jahren in der Regel normale oder nur marginal erhöhte Leberwerte.[1] Ein Teil der Betroffenen entwickelt jedoch um das 50. Lebensjahr eine chronische Lebererkrankung. In einer aktuellen Studie litten 20 bis 36 % der insgesamt 554 erwachsenen Studienteilnehmer mit PiZZ-Genotyp an einer signifikanten Leberfibrose, 5 bis 26 % der Betroffenen an einer fortgeschrittenen Leberfibrose. Männer waren häufiger betroffen als Frauen, es bestand jedoch keine Korrelation mit dem Alter oder mit der Lungenfunktion.[2]

In der gleichen Studie zeigte sich, dass trotz der hohen Prävalenz von Lebermanifestationen bei Menschen mit homozygotem Z‑Allel nur bei 45 % bzw. 21 % der Betroffenen regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme bzw. Ultraschalluntersuchungen der Leber durchgeführt wurden. Es bestand somit eine klare Diskrepanz zur kontinuierlichen Überwachung der Lungenfunktion, die bei 90 % der Patienten erfolgt war.[2]

  • Bei Neugeborenen kann das typische klinische Bild einer Neugeborenen-Cholestase vorliegen, die sich in Ikterus, abdominaler Distension, Pruritus, schlechter Nahrungsaufnahme, geringer Gewichtszunahme, Hepato- und Splenomegalie zeigt.[1,3,9] Einer schwedischen Studie zufolge waren jedoch etwa 84 % von 127 Kindern mit PiZZ-Genotyp während der Neonatalperiode unauffällig oder zeigten nur geringfügig erhöhte Leberwerte.[9]
  • Bei Kleinkindern und älteren Kindern variiert das klinische Bild einer Lebermanifestation des ZZ‑Typs von klinisch asymptomatisch, ohne nachweisbare biochemische und physische Auffälligkeiten, bis hin zu sehr seltenen schweren Verläufen mit fulminantem Leberversagen.[1]
  • Häufig tritt eine Leberfunktionsstörung im Kindesalter in Form einer Gelbsucht oder einer Hepatomegalie mit moderat erhöhten Bilirubinwerten und erhöhten Serum-Transaminasen in Erscheinung. In selteneren Fällen wurden Symptome wie Koagulopathien, eine progressive Hepatosplenomegalie oder Aszites beschrieben.[1]Die Mehrheit der Kinder mit AATM scheint jedoch völlig gesund zu sein und zeigt bis auf einen leichten Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST)- oder Alanin-Aminotransferase (ALT)-Konzentration keine Hinweise auf eine Leberschädigung.[1,3,9]
  • Der Anteil der Kinder, bei denen es zu einer Leberzirrhose kommt, liegt einer aktuellen Übersichtsarbeit zufolge bei 7 %. Von den Kindern mit Lebermanifestation benötigen 16,5 % eine Lebertransplantation.[10] Etwa 2,5 % aller AATM-Patienten versterben bis zum 18. Lebensjahr an den Folgen einer Leberzirrhose.[1]

Mögliche weitere Manifestationen

Neben der Schädigung von Lunge und Leber kann sich der AATM zusätzlich in weiteren Organen manifestieren. 

  • Nekrotisierende Pannikulitis: örtlich begrenzt auftretende Entzündung des Unterhautfettgewebes, in seltenen Fällen mit Gewebsnekrosen.[1]
  • Anti-Proteinase-3-positive Vaskulitis: Als Folge einer Immunreaktion finden sich spezifische, gegen Proteinase 3 gerichtete Autoantikörper im Blut (c-ANCA-positiv = Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper), die zur Entzündung kleinerer Gefäße in verschiedenen Organen führen und oft mit Lungengranulomen assoziiert sind.[1]

Referenzen

[1] ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‑1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818‑900. 

[2] Hamesch K, Mandorfer M, Pereira VM, et al. Liver Fibrosis and Metabolic Alterations in Adults With alpha-1-antitrypsin Deficiency Caused by the Pi*ZZ Mutation. Gastroenterology. 2019 Sep;157(3):705-719.e18.

[3] Bals R, Köhnlein T. Alpha‑1-Antitrypsin-Mangel: Pathophysiologie, Diagnose und Therapie; 10 Tabellen. Stuttgart, New York: Thieme; 2010.

[4] Stoller JK, Sandhaus RA, Turino G, et al. Delay in diagnosis of alpha1-antitrypsin deficiency: a continuing problem. Chest. 2005;128:1989‑94.

[5] Campos MA, Wanner A, Zhang G, et al. Trends in the diagnosis of symptomatic patients with alpha1-antitrypsin deficiency between 1968 and 2003. Chest. 2005;128:1179‑86.

[6] Köhnlein T, Janciauskiene S, Welte T. Diagnostic delay and clinical modifiers in alpha‑1 antitrypsin deficiency. Ther Adv Respir Dis. 2010;4:279‑87.

[7] Lindblad D, Blomenkamp K, Teckman J. Alpha‑1-antitrypsin mutant Z protein content in individual hepatocytes correlates with cell death in a mouse model. Hepatology. 2007;46:1228‑35.

[8] Fromme M, Schneider CV, Pereira V, et al. Hepatobiliary phenotypes of adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Gut. 2022 Feb;71(2):415-423. 

[9] Suri A, Patel D, Teckman J. Alpha‐1‐Antitrypsin Deficiency. Clin Liver Dis (Hoboken) 2022 Mar; 19(3): 89–92. 

[10] Townsend SA, Edgar RG, Ellis PR, et al. Systematic review: the natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency and associated liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Apr; 47(7):877-885. 

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